毒性、禁忌症和安全性
毒理学——研究物质的有害作用
Toxicology is the study of adverse effects of chemical or physical agents on living organisms. Key distinctions exist between toxicants (substances producing any adverse biological effect), toxins (specific proteins produced by living organisms, such as mushroom and tetanus toxins), and poisons (toxicants causing immediate death or illness at very small amounts). A toxic agent is anything that produces an adverse biological effect, whether chemical, physical, or biological in nature.
Toxicology 是对不良影响的研究 (adverse effects) 化学物质或物理因素对生物的影响。本部分内容将概述评估毒性时需要考虑的关键问题（toxicity) 以及相关的风险。该术语 toxicant, toxin 和 poison 在日常语言中经常互换使用，但在学术上具有不同的含义:
- 一般毒素 (Toxicant): 产生生物危害物质(adverse biological effect) 各种类型，可以是化学物质或物理物质
- 生物毒素 (Toxin): 由生物体产生的特异性蛋白质，如蘑菇毒素（mushroom toxin) 和破伤风毒素 (tetanus toxin) 主要起作用立即
- 毒药 (Poison): 接触少量即可导致立即死亡或生病的毒素
- 毒素(Toxic agent): 任何可能产生生物危害的东西，无论是化学物质、物理物质还是生物物质
Systemic toxicity affects multiple sites in the body, not just one target organ. It can be classified by timing: acute toxicity occurs within hours or days of a single exposure; subchronic toxicity results from repeated exposure over weeks or months (the usual pattern for medicinal plant harm); chronic toxicity builds up over months or years of cumulative damage, as with pyrrolizidine alkaloids. Developmental toxicity can impact the fetus, causing birth defects (teratogenicity), abortion, or growth retardation. Genetic toxicity (mutagenesis) alters DNA expression — mutations in germ cells are inherited, while somatic cell mutations can cause cancer.
毒性可能仅影响身体的某个部位或靶器官（target organ) 仅影响一个器官，或影响多个位置，称为 systemic toxicity 症状出现的时间对于分类很重要:
- 急性中毒(Acute toxicity): เกิดขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมงหรือวันหลังจากได้รับสัมผัส การสัมผัสแบบเฉียบพลันมักเป็นการได้รับเพียงครั้งเดียวหรือหลายครั้งภายใน 24 ชั่วโมง
- 半慢性毒 (Subchronic toxicity): 由反复接触数周或数月引起，这是草药（medicinal plants) 相关
- 慢性毒性 (Chronic toxicity): 由特定器官系统的累积损伤引起，可能需要数月或数年才能观察到，例如 pyrrolizidine alkaloids 接触损伤低于临床值(subclinical) 可能不会被注意到，但反复接触后，影响会逐渐积累并被检测到
对发育的毒性 (Developmental toxicity): 毒性影响可能影响胎儿 (fetus) ได้ โดยอาจเกิดจากการสัมผัสของพ่อหรือแม่ก่อนการปฏิสนธิ หรือจากการสัมผัสของแม่และทารกในครรภ์หลังการปฏิสนธิ พิษต่อพัฒนาการอาจแสดงอาการเป็น:
- 不孕 (failure to conceive)
- 流产 (spontaneous abortion) 或死胎（stillbirth)
- 生长缓慢或器官发育迟缓（growth retardation)
- 永久性先天性残疾 (teratogenicity)
遗传毒性 (Genetic toxicity): 对...的损害 DNA 改变基因表达。这个过程被称为 mutagenesis 以及引起变化的物质被称为 mutagen
- 如果突变发生在 germ cell — 影响将传递给下一代，而不会影响接触者。
- 如果突变发生在 somatic cell — 可能导致细胞生长异常或细胞死亡，从而可能导致癌症
Organ-specific toxicity targets particular body systems. Blood and cardiovascular toxicity affects blood cells, bone marrow, or heart (e.g., carbon monoxide binding hemoglobin causes hypoxia; benzene causes leukemia). Dermal toxicity ranges from mild irritation to corrosion, hypersensitivity, or skin cancer. Eye toxicity can cause conjunctivitis, corneal erosion, cataracts, and optic nerve damage. Hepatotoxicity is especially common due to the liver's large blood supply and metabolic role. Immunotoxicity includes hypersensitivity, immunodeficiency, and uncontrolled cell proliferation. Nephrotoxicity results from the kidney filtering large quantities of toxins. Neurotoxicity includes neuron injury, axon injury, demyelination, and neurotransmission interference. Reproductive toxicity affects fertility, pregnancy, and offspring health.
毒性可能仅限于身体的某个系统或器官。 下表显示了类型 organ-specific toxicity 重要的是:
| 系统/器官 | 英文名称 | 重要影响 |
|---|---|---|
| 血液和心血管 | Blood & Cardiovascular | 缺氧症 (hypoxia) 一氧化碳结合血红蛋白; 白血病（leukemia) 苯引起的骨髓破坏 |
| 皮肤 | Dermal | 从轻微刺激到腐蚀 (corrosion), 过敏hypersensitivity), 或皮肤癌 |
| 眼 | Eye | 结膜炎 (conjunctivitis), 白内障cataracts), 视神经受损 |
| 肝 | Hepatotoxicity | 肝炎，肝硬化（cirrhosis), 肝细胞死亡 (hepatic necrosis), 肝癌、胆汁淤积、肝细胞脂肪沉积（steatosis) |
| 免疫系统 | Immunotoxicity | 过敏、免疫缺陷(immunodeficiency), 细胞过度增殖 |
| 肾 | Nephrotoxicity | 排泄能力下降，无法维持体液和电解质平衡，激素合成（如 erythropoietin) 降低 |
| 神经系统 | Neurotoxicity | 受损神经细胞（neuronopathy), 轴突损伤(axonopathy), 髓鞘脱落 (demyelination), 干扰神经信号传递 |
| 生殖系统 | Reproductive | 不孕症(infertility), 流产、染色体异常、先天性缺陷 |
| 呼吸系统 | Respiratory | 支气管炎(bronchitis), 哮喘，肺气肿(emphysema), 尘肺病、肺癌 |
肝脏有风险 hepatotoxicity 特别是因为有大量的血液供应，并在过程中起重要作用 metabolism 使该器官暴露于物质 toxic metabolites 在高剂量下，肝毒性可能呈现多种形式:
| 对肝脏的影响 | 英文名称 | 定义 |
|---|---|---|
| 化学性肝炎 | Chemical hepatitis | 肝炎 (inflammation of the liver) |
| 肝硬化 | Cirrhosis | 慢性纤维组织 (chronic fibrosis) |
| 肝癌 | Hepatic cancer | 肝组织癌症 |
| 肝细胞死亡 | Hepatic necrosis | 肝细胞死亡 (hepatocytes) |
| 超敏反应 | Hypersensitivity | 免疫反应导致肝组织坏死 |
| 胆汁淤积 | Intrahepatic cholestasis | 胆盐 (bile salts) 备份进入肝细胞 |
| 脂肪肝 | Steatosis | 脂肪 (lipid) 积聚在肝细胞中 |
剂量 — 剂量概念和动物试验
The toxicity of a substance is determined mainly by dose — it is a function of the quantity absorbed, not an independent property. Both acute and chronic data must be considered. A total dose that would be harmful at once may be nontoxic when given over time (e.g., 30 mg strychnine at once can be fatal, but 3 mg daily for 10 days is not). Clinical and toxic effects relate to age and body size, so dose is measured in mg/kg body weight. Effective Dose (ED) indicates therapeutic efficacy at a given percentage of the population (ED50 = effective in 50%). Toxic Dose (TD) indicates doses causing adverse effects. LD50 is the statistically derived dose at which 50% of test subjects die.
物质的毒性由 dose 主要是毒性不是物质的独立属性 而是吸收物质量的函数(quantity absorbed) 在评估毒性时，需要考虑急性毒性和（acute) 和慢性毒性 (chronic) 由于短时间的高浓度接触常导致与长时间低浓度接触不同的症状
Dose 是指一次给予的剂量，但还需考虑其他因素，包括给药次数（number of doses) 频率frequency) 和整个治疗持续时间(duration of treatment) 总剂量是有害的，如果一次全部服用，可能无毒，如果长时间服用。例如，颠茄（strychnine) 30 มิลลิกรัมที่กลืนในครั้งเดียวอาจทำให้ผู้ใหญ่เสียชีวิต แต่สตริกนิน 3 มิลลิกรัมต่อวันเป็นเวลา 10 วันจะไม่ถึงแก่ชีวิต เนื่องจากร่างกายมักจะซ่อมแซมความเสียหายจากขนาดยาที่ต่ำกว่าระดับเป็นพิษได้ หากมีเวลาเพียงพอก่อนได้รับยาครั้งถัดไป
ผลทางคลินิกและพิษของยาสัมพันธ์กับอายุและขนาดร่างกาย วิธีหนึ่งในการเปรียบเทียบประสิทธิภาพและความเป็นพิษคือการคิดปริมาณสารต่อน้ำหนักตัว หน่วยวัดขนาดยาที่ใช้ทั่วไปคือ mg/kg (毫克/公斤体重) 某些化学物质在极低剂量下有毒，因此使用更小的单位，如微克 (microgram)
| 毒性水平 | 英文名称 | 口服剂量 (每 kg 体重) |
|---|---|---|
| 极度有毒 | Extremely toxic | 微克 (\nmicrograms) |
| 剧毒 | Very toxic | 毫克 (mg, 毫克)milligrams) |
| 中等毒性 | Moderately toxic | 数百毫克 |
| 轻微中毒 | Slightly toxic | 克(grams) |
Effective dose (ED): เป็นคำที่ใช้ระบุประสิทธิภาพของสาร โดยปกติหมายถึงผลที่เป็นประโยชน์ แต่ก็อาจหมายถึงผลที่เป็นอันตรายได้ จึงต้องระบุจุดสิ้นสุดของผล (endpoint) 为了清晰起见，有效相对剂量的如下:
- ED0: 对 0% 的人群有效
- ED10: 对 10% 的人群有效
- ED50: 对 50% 的人群有效
- ED90: 对 90% 的人群有效
Toxic dose (TD): 确定预计会引起毒性剂量的adverse toxic effects)
重要性 LD50: LD 缩写自 lethal dose LD50 เป็นขนาดยาที่ได้จากสถิติ ซึ่งคาดว่า 50% ของผู้ได้รับจะเสียชีวิตหลังได้รับสาร ค่านี้เป็นเพียงการแสดงออกทางสถิติที่อธิบายผลที่ทำให้ตาย (lethality) 的物质，在特定条件下某些人群中存在，而不是物质的基本属性
- LD0: 剂量不足以导致死亡，低于危及生命的阈值
- LD10: 剂量导致 10% 的受试者死亡
- LD50: 剂量导致 50% 的受试者死亡
的限制 LD50: แม้จะให้ข้อมูลที่มีค่าภายใต้เงื่อนไขที่กำหนด แต่เกี่ยวข้องเฉพาะด้านการทำให้เสียชีวิตเท่านั้น สิ่งที่สำคัญกว่ามากคือ ผลกระทบที่เกิดขึ้น อัตราที่เกิดผล และอาการทางพยาธิวิทยา นอกจากนี้ ยังยากที่จะอนุมานค่า LD50 物种间推断会产生极大的不确定性
The Therapeutic Index (TI) compares the therapeutically effective dose to the toxic dose. It is calculated as LD50/ED50. For example, if LD50 is 200 mg and ED50 is 20 mg, the TI is 10. A higher TI indicates a safer drug with a larger therapeutic window. The Margin of Safety (MOS) is a more conservative measure: MOS = LD01/ED99. A drug with MOS lower than 1 is dangerous to prescribe. The dose-response relationship correlates exposure with the spectrum of induced effects — generally, higher dose means more severe response. A threshold occurs when the body's ability to detoxify or repair damage is exceeded.
Therapeutic index (TI) 用于比较治疗有效剂量与毒性剂量 TI 是药物相对安全性的指标，表示毒性剂量与所需治疗效果剂量之比
通用的计算方法 TI คือใช้จุด 50% ของความสัมพันธ์ขนาดยา-การตอบสนอง ตัวอย่างเช่น หาก LD50 等于 200 毫克，且 ED50 等于 20 毫克，比例 200:20 给出值 TI 等于10位医生认为具有 TI 相当于 10，比含有 TI 等于 3 因此 TI 高，越安全，且 therapeutic window 越宽
然而，使用 ED50 和 LD50 可能产生误解，因此使用术语 margin of safety (MOS) 通常由致死剂量与治疗剂量之比计算（LD01) 对有效剂量 99%(ED99) 也就是说 MOS = LD01/ED99 医生在开具含有 MOS 低于 1
药物剂量与反应之间的关系（dose-response relationship) เชื่อมโยงการสัมผัสกับผลกระทบที่เกิดขึ้น โดยทั่วไป ยิ่งขนาดยาสูง การตอบสนองยิ่งรุนแรง ความรู้เกี่ยวกับความสัมพันธ์นี้มีความสำคัญด้วยเหตุผลหลายประการ:
- 建立因果关系 (causality) — 证明这种化学物质确实产生了可观察到的影响
- 确定最低剂量，可能产生影响或 threshold effect
- 确定受伤率增加或斜率(slope) 剂量-反应曲线的
Threshold 毒性作用发生在身体清除毒素能力 (detoxify) 或修复由毒素造成的损伤超过了极限，大多数器官具有储备能力(reserve capacity) 因此，部分器官功能丧失可能不会显著降低效率。例如，肝硬化(cirrhosis) 除非超过 50% 的肝组织被纤维组织取代，否则可能没有临床效果。
Animal testing for toxicity is controversial. Tests are conducted before human clinical trials, using standardized procedures for specific effects (dermal irritation) or general effects (unknown chronic toxicity). No single species is appropriate for all tests. Key problems include inter- and intraspecies differences in sensitivity (e.g., mice are more sensitive than rats to butadiene carcinogenicity due to producing more toxic metabolites), variations in body-surface-to-volume ratio affecting dose absorption, and selective toxicity due to physiological differences. Factors affecting toxicity in humans include genetic differences (e.g., G6PD deficiency), age (babies more sensitive to nitrates), dietary habits, and internal absorption versus external exposure — the crucial factor is often the concentration at the target organ, not the external dose.
动物毒性测试(animal testing) 在人体临床试验前进行（clinical investigations) สำหรับสารกำจัดศัตรูพืชและสารเคมีอุตสาหกรรม มักไม่มีการทดสอบในมนุษย์ ดังนั้นผลการทดสอบในสัตว์จึงถูกนำมาใช้ทำนายพิษในมนุษย์ การทดสอบควรจำลองการสัมผัสในมนุษย์ให้ใกล้เคียงที่สุด ทั้งเส้นทางการสัมผัส อายุของสัตว์ทดสอบ และเพศ
除了伦理和道德方面的担忧之外，还有许多科学方面的担忧:
- 物种之间和物种内部的差异（inter- and intraspecies differences): 不同物种对毒物的敏感性可能存在很大差异。例如，小鼠（mice) 对致癌物敏感 (carcinogenic) 丁二烯(butadiene) 比大鼠多，因为小鼠产生 toxic metabolites 含量远高于 butadiene diepoxide 对...有毒性 DNA 超过 butadiene monoepoxide 高达约 100 倍
- 解剖学和身体大小的差异: 小型动物有 body-surface-to-volume ratio 相当大，意味着通过皮肤接触可能导致按比例吸收大量的物质。代谢率（metabolic rate) 更高，导致食量增加——如果食物受污染，将摄入大量毒素
- 生理特异性毒性(selective toxicity): ความเป็นพิษของสารกำจัดแมลงหลายชนิดขึ้นอยู่กับผลต่อระบบประสาท ดังนั้นพืชจึงค่อนข้างไม่ไวต่อสารเหล่านี้ ในทางกลับกัน สัตว์ค่อนข้างไม่ไวต่อสารกำจัดวัชพืช (herbicides) 影响植物的特定生理机制，如光合作用 (photosynthesis)
许多因素影响水平 toxicity 化学物质会在人类体内产生:
- 遗传差异(Genetic differences): 敏感性可能取决于酶活性的遗传变异，缺乏酶的人 glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) 红细胞对氧化剂敏感，例如抗疟疾药物（antimalarial agents) 以及来自麒麟豆的糖苷
- 年龄 (Age): 婴儿(babies) 对硝酸盐的毒性敏感(nitrates) 比成人多，因为存在酶缺乏症 NADH-methemoglobin reductase 暂时，因此认为新生儿是高危人群(high-risk group)
- 消费行为和生活方式(Dietary habits): 食物在癌症发展中起着至关重要的作用(cancer) 在体内，致癌物 (carcinogenic substances) 多种被激活为反应性代谢产物（reactive metabolites) 由生物转化酶
- 内吸收与外接触相比（Internal absorption vs external exposure): บ่อยครั้งที่ปัจจัยสำคัญไม่ใช่ปริมาณสารที่ได้รับสัมผัส แต่เป็นความเข้มข้นในร่างกาย โดยเฉพาะที่อวัยวะเป้าหมาย หากอัตราการดูดซึมเกินอัตราการขับออกและการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ (biotransformation) 会积聚，并且全身物质含量（称为 body burden) 会增加，例如 DDT 主要见于脂肪组织（adipose tissue)